在曹操幕府，王粲不但受到赏识和重用，而且他同曹丕、曹植的关系也相当密切，建立了深厚的友谊。曹丕、曹植非常尊重王粲，他们之间经常有诗赋往还。
四十一岁那年，王粲病逝，其死因被记载在东汉名医张仲景的传记中。其中言道，张仲景凭自己多年的医疗经验，渐渐发现这位仅有二十几岁的作家王粲隐藏着可怕的“疠疾”的病源。有一天，他对王粲说：“你已经患病了，应该及早治疗。如若不然，到了四十岁，眉毛就会脱落。眉毛脱落后半年，就会死去。现在服五石汤，还可挽救。”可是王粲听了很不高兴，自认文雅、高贵，身体又没什么不舒服，便不听他的话，更不吃药。过了几天，张仲景又见到王粲，就问他：“吃药没有？”王粲骗他说：“已经吃了。”张仲景认真观察了一下他的神色，摇摇头，严肃而又深情地对王粲说：“你并没有吃药，你的神色跟往时一般。你为什么讳疾忌医，把自己的生命看得这样轻呢？”王粲始终不信张仲景的话，二十年后眉毛果然慢慢地脱落，眉毛脱落后半年就死了。
王粲死后，曹丕亲率众文士为其送葬。为了寄托对王粲的眷恋之情，曹丕对王粲的生前好友们说：“仲宣平日最爱听驴叫，让我们学一次驴叫，为他送行吧！”顿时，王粲的墓地上响起了一片嘹亮的驴叫之声。这驴叫声响彻四野，并在文学史上留下了千古绝唱。
